结核仍是威胁人类健康的重要传染病。耐多药结核的出现和流行给结核病治疗和防控带来巨大挑战。异烟肼（INH，isoniazid）不仅是临床治疗结核病的一线药物，而且是用于结核潜伏感染预防性治疗的主要药物。然而，临床的不当用药和治疗不完全以及耐药菌株的传播等导致异烟肼耐药菌的情况比较严重。异烟肼耐药机制复杂，目前已知结核分枝杆菌基因组中包含的耐药关联基因超过20个，但是主要的耐药基因突变主要集中在katG315突变等少数几个高频突变基因型。而其它基因中与耐药形成关联的突变位点并不十分明确，因此目前用于异烟肼耐药临床分子检测方法的率覆盖率并不理想。金奇课题组张笑冰、刘立国等应用高通量全基因组测序平台结合定量药敏检测方法，对结核INH耐药相关基因突变与耐药程度相关性进行了分析。通过近年来在全国耐药结核调查中收集的来自30个省市自治区、72个代表区域分离的188株耐多药（MDR-TB，同时耐一线抗结核药物异烟肼和利福平）菌株和INH单耐药菌株所有已知异烟肼耐药关联基因序列分析，发现96.8％的异烟肼耐药株存在18个基因及表达调控区的突变。同时，耐药基因突变分化度高，检测出的菌株基因突变组合多达102种。本研究不仅对高频热点耐药基因katG315发生情况进行检测，并首次报道了多个katG非热点突变。同时，还发现katG非热点突变与inhA或\和ahpC-oxyR突变组合与耐药程度增加存在相关性。而多基因联合突变与结核治疗失败与复发也存在关联。以上发现拓展了对INH耐药机制的认识，新发现的耐药基因型也为利用分子方法提高临床耐药菌株检测提供了参考。