多肽药物恩夫韦肽 （T20）是目前美国FDA批准上市的唯一病毒膜融合抑制剂，用于HIV感染的联合治疗，但由于其抗病毒活性较低，半衰期较短，且容易诱导耐药，研发新型靶向HIV膜融合过程的药物一直是国内外热点课题。何玉先课题组多年来致力于HIV融合蛋白的结构与功能研究以及膜融合抑制剂的开发，其中“利普韦肽”（LP-80）已完成药学、安全毒理和体内外药效等临床前研究内容，并于近期提交临床试验申请。本论文利用猴艾滋病病毒SIV感染的恒河猴模型对先导化合物LP-52在体内的治疗效果及耐药机制进行了探讨，结果表明低剂量LP-52单药治疗可以迅速将恒河猴血浆病毒载量降低至检测限以下水平。进一步利用出现病毒反弹的猴子标本，深入研究了LP-52在体内诱导耐药的分子机制，发现 SIV包膜蛋白V562A,V562M和E657G的突变可以介导对LP-52的高度耐药，并且对T20和LP-80等存在交叉耐药现象。该研究的科学意义总结为三个方面：（1）验证了了LP-52对SIV亦有强效的抗病毒效果；（2）发现基于脂肽的新型抑制剂与T20具有相同的耐药途径；（3）首次揭示SIV和HIV-1对病毒膜融合抑制剂具有类似的耐药机制。